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Seit Jahrhunderten herrscht Krieg zwischen den Vampiren und den Werwölfen, Lycans genannt. Gegen den Willen des Vampir-Anführer Kraven findet die schöne Selene heraus, dass es die Werwölfe auf den unscheinbaren Menschen Michael abgesehen haben. Denn dieser trägt den ewigen Konflikt der beiden Parteien in sich. Als sich Michael nach dem Biss von Chef-Lycan Lucian allmählich in einen Werwolf verwandelt, ist das Liebespaar auf sich allein gestellt. Verzweifelt wendet sich Selene an Vampirgott Viktor. Ein fataler Fehler.

Nachdem Selene den Vampir-Ältesten Viktor getötet hat, schwebt sie selbst in Lebensgefahr. Auch bei Vampir-König Marcus findet die Blutsaugerin keinen Schutz, und so begibt sie sich gemeinsam mit dem Hybriden Michael, halb Werwolf, halb Vampir, auf die Flucht. Zu zweit versuchen sie schließlich, hinter die Geheimnisse der Fehde und ihrer jeweiligen Blutlinien zu kommen. Da ahnt Selene noch nicht, dass ausgerechnet Michael die Antwort auf all diese Fragen bei sich trägt, und sie selbst die einzige ist, die den ewigen Krieg beenden kann.

Weil er Sklaven für den Ausbau der Vampirfestung benötigt, erschafft Viktor, der Anführer der Unsterblichen, aus dem Blut des ersten Werwolfs, der ein menschliches Erscheinungsbild annehmen kann, eine neue Rasse: die Lykaner. Als sich Ur-Lykaner Lucian viele Jahre später in Viktors Tochter Sonja verliebt, bestraft Victor ihn mit Schmerz und Kerker. Doch an die Leine legen lässt sich dieser Lykaner nicht. Er forciert den Aufstand der Sklaven und will als später Spartakus die Befreiung seiner Art durchsetzen.

Nachdem sie zwölf Jahre lang in einem komatösen Zustand gehalten wurde, erfährt die Vampirin Selene, dass sie Mutter einer ebenso alten Tochter namens Eve ist. Diese ist halb Vampir und halb Lykaner. Als Selene versucht den Mensch-Lykaner und vermeintlichen Vater Michael zu finden, muss sie feststellen, dass die Welt nicht die ist, die sie einmal war. Denn nun sind es die Menschen, die die größten Feinde der Vampire sind. Seitdem die Menschheit von der Existenz der Vampire und Lykaner weiss, versucht sie beide auszurotten. Um dies zu verhindern, ziehen Selene und ihre neue Familie alle Register und wollen zu diesem Zweck ihrem größten Gegner, der Organisation Antigen, das Handwerk legen, die mit dem Erschaffen von Super-Lykanern den Tod aller bedeuten würden.

Vampir-Kriegerin Selene findet sich nach ihrem langjährigen Koma in einer Welt wieder, in der Menschen von der Existenz von Vampiren und Werwölfen wissen und mit allen Mitteln versuchen, beide Clans auszuradieren. Zwar konnte Selene ihre Hybrid-Tochter Eve mithilfe von David zuletzt aus der Gefangenschaft befreien, doch das heißt noch lange nicht, dass die Jagd auf ihre Rasse damit ein Ende gefunden hat. Darüber hinaus denkt Lykaner-Anführer Marius noch längst nicht an eine Aussöhnung ihrer Clans, nur weil beide übernatürlichen Spezies zur Zielscheibe geworden sind. Kann es Selene, David und dessen Vater Thomas gelingen, den ewigen Krieg zwischen Werwölfen und Vampiren zu beenden?