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晴れてレジデントとなったメレディス、クリスティーナ、イジー、アレックスの4人が新たなインターンたちを従える立場となった一方で、1人インターンをやりなおすことになったジョージ。恋人関係を一度解消しようとするメレディスとデレク、ジョージに離婚を迫るイジー、そして結婚式当日に破局してしまったクリスティーナ。それぞれの仕事、人間関係、そして人生そのものが、大きな変化に直面する中で、新米インターンでメレディスの異母姉妹レクシーや、冷徹な外科医のハーンなど新たな顔ぶれが加わったシアトル・グレース病院。仕事や恋に悩み葛藤するメレディスたちの、波乱万丈なレジデント1年目が始まる。